今年收獲很大，對于制藥業(yè)有了更深入的理解。這篇是我今年醫(yī)藥的收官之作。

先來一個(gè)總體大局觀：未來國內(nèi)制藥業(yè)會(huì)以飛快的速度向歐美靠攏。主要原因就是CFDA的密集政策組合拳，簡單來說就是基本照搬FDA的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。題目很大但是我只談一個(gè)層面：先發(fā)優(yōu)勢。海外的先發(fā)優(yōu)勢情況未來將在中國復(fù)制。

那么什么是先發(fā)優(yōu)勢？就是一個(gè)類型的藥物first in class首創(chuàng)在海外有巨大的優(yōu)勢。大到可能超出很多人的想象?；旧先绻装l(fā)藥物領(lǐng)先達(dá)到2年那么后面的玩家只能喝湯。超過3年那么優(yōu)勢逆天大。

我們假設(shè)藥物A是首創(chuàng)，然后2~3年以后同類藥物B研發(fā)成功上市，并且B的藥效比A好一點(diǎn)，是一個(gè)更好的產(chǎn)品。那么現(xiàn)實(shí)銷售會(huì)怎么樣呢？通常情況是A繼續(xù)占據(jù)70%以上的份額，更好的B只能喝湯。只有B能實(shí)現(xiàn)碾壓級別的療效優(yōu)勢那么才能和A平分市場或者實(shí)現(xiàn)超越。（被碾壓的A通常都能維持30~50%的份額）

我來詳細(xì)解析為啥先發(fā)優(yōu)勢這么大，甚至可以大過療效。

1：激烈的競爭導(dǎo)致藥廠對一個(gè)新藥物潛力開發(fā)速度有時(shí)已經(jīng)達(dá)到喪心病狂的地步。

對一個(gè)好的東西現(xiàn)在藥廠的做法是集中公司最大資源最快速度開發(fā)這藥的潛力。經(jīng)常還未上市的時(shí)候已經(jīng)開了超過10個(gè)以上的大型注冊試驗(yàn)和N個(gè)小型探索試驗(yàn)。如果有適應(yīng)癥成功上市，那么更是大規(guī)模追加投入，同時(shí)開無數(shù)個(gè)試驗(yàn)，勢必在上市2~3年之內(nèi)把所有主要適應(yīng)癥大肉全部納入口中。比如現(xiàn)在施貴寶，默克，羅氏對PD1的投入之大是歷史之最。 每個(gè)公司都是開超過100個(gè)臨床試驗(yàn)來擴(kuò)張適應(yīng)癥。PD1還沒上市幾年后面的玩家就發(fā)現(xiàn)這么多坑都已經(jīng)被占完了！又比如新基對還未上市的ozanimod已經(jīng)開了19個(gè)3期實(shí)驗(yàn)，那么等到上市2~3年之內(nèi)就能把這藥的主要大適應(yīng)癥全部開拓完畢。后來的跟隨玩家只要落后達(dá)到2年以上那么在適應(yīng)癥上的劣勢就太大了。

2：醫(yī)生用藥習(xí)慣。

醫(yī)生用藥習(xí)慣也是容易被人忽略但是又是極其核心的因素。醫(yī)生一定會(huì)用理論數(shù)據(jù)更好的藥物嗎？答案是否定的。 首先老病人在A藥物有效的情況下肯定不會(huì)換成B藥物。那么新病人醫(yī)生就會(huì)開理論上更好的B嗎？不是這么簡單。

醫(yī)生看病并非簡單的對比數(shù)據(jù)，對照書說明或者指南。實(shí)際上是根據(jù)每個(gè)不同病人的具體情況定制的方案。比如什么藥物組合？劑量多少？如果無效以后怎么辦？ 出現(xiàn)副作用X，Y，Z怎么解決？停藥？減量？追加其他藥物治療副作用？ 

這是一套復(fù)雜的體系，用計(jì)算機(jī)語言就是無數(shù)個(gè)if else， else if 語句。那么當(dāng)一個(gè)醫(yī)生已經(jīng)習(xí)慣使用一種藥物以后，完全熟練應(yīng)付各種情況那么這個(gè)藥物就會(huì)在極長的時(shí)間內(nèi)成為他的首選，也就是無腦“go to”藥物。 這時(shí)候出了一個(gè)理論上更好一點(diǎn)B藥物這個(gè)醫(yī)生也會(huì)堅(jiān)持用A，因?yàn)閷熟悉啊能徹底掌握啊。這其中有一個(gè)非常非常高的轉(zhuǎn)變成本。

這個(gè)情況結(jié)合第一點(diǎn)就出現(xiàn)了在很短的2~3時(shí)間內(nèi)主要適應(yīng)癥的科室醫(yī)生習(xí)慣已經(jīng)被培養(yǎng)成功。

具體例子：為何在現(xiàn)在有無數(shù)競爭對手的情況下RA藥物修美樂還能傲視群雄？因?yàn)閷?shí)際上雖然現(xiàn)在有N個(gè)不同機(jī)制的藥物，并且很多效果非常好，但是大部分醫(yī)生對于風(fēng)濕類疾病的首選還是修美樂。 病人來了，先用修美樂試試，有效就繼續(xù)，無效才開始嘗試其他藥物比如IL-17 IL-6靶點(diǎn)的單抗。 而且在這些新靶點(diǎn)里面也是先用自己最熟的也就是首發(fā)。

回到國內(nèi)。目前這種現(xiàn)象并不是特別的明顯。因?yàn)閲鴥?nèi)之前還是仿制藥市場，創(chuàng)新藥少而且臨床開發(fā)速度緩慢對抗并不激烈。但是這種現(xiàn)象未來必然改變。而且國內(nèi)還有一個(gè)情況：未來最激烈的競爭將是醫(yī)保資源。而且醫(yī)保實(shí)際上是先發(fā)者對競爭者的降維打擊工具。

A：臨床開發(fā)激烈程度陡升。

目前國內(nèi)創(chuàng)新藥開始崛起。高端山寨me too類藥物對中國有很大的好處。能讓病人更早的吃到新藥并且me too會(huì)打破原研的壟斷讓藥物的價(jià)格大幅度下降。一些有遠(yuǎn)見的公司開始了類似海外公司的做法：瘋狂做臨床。比如PD1，恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)，君實(shí)等公司都開了非常多的實(shí)驗(yàn)。一個(gè)藥物在還未上市直接就已經(jīng)開了超過10個(gè)臨床而且很多都是大型注冊實(shí)驗(yàn)，這在中國之前都是前所未聞的?？梢灶A(yù)計(jì)國產(chǎn)PD1上市以后也會(huì)在很短的時(shí)間把主要大適應(yīng)癥全部開發(fā)完畢。 又比如百濟(jì)的BTK藥物還未上市但是主要適應(yīng)癥都同時(shí)進(jìn)行多個(gè)大型2~3期注冊實(shí)驗(yàn)。那么上市2~3年以后主要適應(yīng)癥就會(huì)全部研發(fā)完畢。 這種臨床的激烈競爭完全和海外類似了。為啥變化突然會(huì)這么大？后面第3點(diǎn)會(huì)講到。

B：醫(yī)生用藥習(xí)慣。這點(diǎn)和海外一樣不用再講了。下面要說最重點(diǎn)醫(yī)保。

C：醫(yī)保資源。這是未來格局中最重要的一點(diǎn)。

同類可代替產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保的藥物會(huì)對自費(fèi)的藥物造成降維打擊。這不難理解，然而這個(gè)簡單的道理配合現(xiàn)在的創(chuàng)新藥競爭會(huì)產(chǎn)生極為深遠(yuǎn)的影響。

首先我要說的是"超適應(yīng)癥"。這個(gè)是很中國國情的事情。也就是藥品賣給了并未獲批的適應(yīng)癥病人。比如恒瑞的阿帕替尼適應(yīng)癥嚴(yán)格來說只有末線胃癌，然而有很多其他的病人也吃了這藥。這也是阿帕替尼銷售爬坡如此之快的原因。超適應(yīng)癥肯定是不好的。那么為什么中國這個(gè)現(xiàn)象這么嚴(yán)重呢？是素質(zhì)問題，黑心商人么？ 我認(rèn)為根源在于供給和制度。

首先供給上中國新藥嚴(yán)重不足。如果一個(gè)藥物理論上對適應(yīng)癥ABCD都有效，然而只獲批了A。如果BCD病人沒有其他的選擇，超適應(yīng)癥去使用這個(gè)藥物也是理所當(dāng)然的事情，即使要自費(fèi)。簡單來說就是中國未被滿足的醫(yī)療需求太大了！病人的選擇面太少。這個(gè)在未來會(huì)快速改善，因?yàn)槌膳闹袊鴐e too創(chuàng)新藥會(huì)在未來10年陸續(xù)上市。還有就是一些很好的生物類似藥也會(huì)在未來10年上市。當(dāng)選擇面多了以后超適應(yīng)癥的需求自然就減少了。

其次就是更重要的醫(yī)保問題。 為啥國外超適應(yīng)癥這么少？不光是供給問題，也不是老外素質(zhì)高，而是制度造成的。國外醫(yī)療費(fèi)用極為昂貴，沒有醫(yī)?；旧暇屯甑?。那么很簡單：超適應(yīng)癥醫(yī)保不會(huì)報(bào)銷，沒有保險(xiǎn)在海外誰吃得起新藥啊！那么超適應(yīng)癥自然消失。（中國藥價(jià)相對便宜，所以即使自費(fèi)也能超適應(yīng)癥，所以必須同時(shí)增加供給）

國內(nèi)未來也會(huì)出現(xiàn)類似的情況。而且不知道大家發(fā)現(xiàn)沒有，以前中國企業(yè)都在做仿藥，那么都是大家一起進(jìn)醫(yī)保?，F(xiàn)在做創(chuàng)新藥，雖然機(jī)理可能是完全一樣的，但是畢竟就是不同的藥物了啊。又拿PD1做例子：恒瑞 百濟(jì) 信達(dá) 君實(shí)的PD1還有后面10多家的PD1機(jī)理是一樣的。但是假設(shè)信達(dá)的PD1成功進(jìn)醫(yī)保了不代表其他企業(yè)的PD1也該進(jìn)啊。然后引用之前的定理“同類可代替產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保的藥物會(huì)對自費(fèi)的藥物造成降維打擊” 那么信達(dá)的PD1就會(huì)產(chǎn)生逆天的優(yōu)勢，這個(gè)優(yōu)勢用“銷售實(shí)力”也是無法彌補(bǔ)的。比銷售也是要在同一起維度比較啊，這種情況已經(jīng)是降維了。（而且好的銷售業(yè)務(wù)員本身也會(huì)主動(dòng)尋找好的品種，好品種的定義就是：剛需，有效，在醫(yī)保）。

好了這么多人做PD1那么所有PD1都會(huì)進(jìn)醫(yī)保嗎？一定不會(huì)的。因?yàn)槊恳粋€(gè)PD1都是不同的新藥。最后不進(jìn)醫(yī)保的PD1怎么賣？沒法賣！ 這就是我一開始說的“未來最激烈的競爭將是醫(yī)保資源”。為了進(jìn)醫(yī)保這些有遠(yuǎn)見企業(yè)已經(jīng)開始瘋狂的做臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)越多，越好，越知名（比如去國際會(huì)議秀肌肉，海外上市等）進(jìn)醫(yī)保的可能性就越大。而且要瘋狂做臨床最快速度讓各大適應(yīng)癥都在最短的時(shí)間內(nèi)都進(jìn)醫(yī)保。假設(shè)A藥物在5個(gè)適應(yīng)癥上都進(jìn)入醫(yī)保，B藥物只有1個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保，那么A藥物的銷售對B產(chǎn)生碾壓就是理所當(dāng)然的了。

這也回答了我之前在第一點(diǎn)的問題“這種臨床的激烈競爭完全和海外類似了。為啥變化突然會(huì)這么大？” 因?yàn)樵谖磥碇挥姓?guī)軍的玩法才能成為最后的大贏家??！超適應(yīng)癥這種旁門左道最終會(huì)變成歷史。慢吞吞做臨床的也將面臨藥物做出來但是已經(jīng)沒有市場空間。

在中國過去一個(gè)藥企最核心的實(shí)際上是銷售實(shí)力。在未來銷售實(shí)力一樣重要但是高強(qiáng)度，高質(zhì)量的研發(fā)能力，臨床能力也會(huì)變得同樣重要。先發(fā)優(yōu)勢會(huì)越來越大。舍不得投入的企業(yè)會(huì)逐漸跟不上步伐。以上都是我的推演，能否按照這個(gè)路徑走還需觀察。