HIF——缺氧誘導(dǎo)因子，一個(gè)讓大眾甚至醫(yī)學(xué)界人士都感到陌生的詞匯，成為2019年諾獎(jiǎng)的“新寵”。

近日，瑞典諾貝爾委員會(huì)宣布2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)名單，三位科學(xué)家因“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)”獲此殊榮。

三名獲獎(jiǎng)?wù)邔?duì)HIF的重大基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，不僅為貧血、心血管疾病、肺部、黃斑退行性病變及腫瘤等多種疾病打開了臨床治療新世界的大門，更重要的是，基于此研究誕生的全球首個(gè)低氧通路新藥——羅沙司他已在中國作為1.1類新藥獲批上市，這無疑給中國新藥研發(fā)打了一劑“強(qiáng)心針”。

消息一出，業(yè)內(nèi)沸騰?！癏IF居然獲諾獎(jiǎng)，太不可思議了！”國內(nèi)一家創(chuàng)新藥企業(yè)掌舵人曾有過操作HIF項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，他表示“因?yàn)槠洳僮魇痔厥?，現(xiàn)在想起來還記憶猶新?！?/p>

“這是個(gè)無氧細(xì)胞培養(yǎng)箱，估計(jì)沒多少人見過。二十年前我在Sugen啟動(dòng)HIF項(xiàng)目時(shí)買過一個(gè)，使用這個(gè)系統(tǒng)超級(jí)復(fù)雜，還去廠家接受了專門的培訓(xùn)，全公司就我一個(gè)人會(huì)用。當(dāng)時(shí)是HIF一個(gè)非常冷門的通路，沒想到這個(gè)領(lǐng)域今年居然拿到諾獎(jiǎng)?！彼麑?duì)投資界坦陳。

揭秘生命之“氧”，

三位牛人什么來頭？

每個(gè)人都離不開氧氣，但人們對(duì)于氧氣的需求，卻又必須達(dá)到一個(gè)微妙平衡。缺乏氧氣，會(huì)窒息而死；氧氣過多，又會(huì)中毒。

在眾多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，人體內(nèi)部的氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制一直是重點(diǎn)。幾個(gè)世紀(jì)以來，人們已經(jīng)對(duì)氧的重要性有所了解，但細(xì)胞如何適應(yīng)氧水平的變化一直是未知的。直至三位科學(xué)家的研究成果公布，才得以一探究竟。

此次獲獎(jiǎng)科學(xué)家兩位來自美國，一位來自英國。分別是哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格· 塞門扎（Gregg L. Semenza）。

威廉·凱林1957年出生于美國紐約，以學(xué)霸級(jí)的表現(xiàn)在杜克大學(xué)獲得數(shù)學(xué)與化學(xué)碩士學(xué)位。他曾在約翰·霍普金斯大學(xué)以及波士頓的丹娜法伯癌癥研究院接受了內(nèi)科與腫瘤學(xué)方面專業(yè)訓(xùn)練。

1992年，威廉在丹娜法伯癌癥研究院建立了自己的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。在多種疾病中，他的團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。

彼得·拉特克利夫1954年出生于英國蘭開夏郡，后進(jìn)入英國劍橋大學(xué)岡維爾與凱斯學(xué)院攻讀醫(yī)學(xué)，并在牛津大學(xué)接受腎臟學(xué)方面的專業(yè)訓(xùn)練，特別著重于腎臟氧合作用，主要以對(duì)缺氧的研究知名。1989年，他建立了一個(gè)新實(shí)驗(yàn)室從事細(xì)胞氧傳感途徑的研究。人類目前對(duì)缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實(shí)驗(yàn)室。

格雷格·塞門扎1956年生于紐約，在哈佛大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，隨后在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了碩士與博士學(xué)位，并受訓(xùn)成為一名兒科專家。他在約翰·霍普金斯大學(xué)接受博士后訓(xùn)練，并在那里建立起一個(gè)獨(dú)立研究組。1999年，他成為約翰·霍普金斯大學(xué)全職教授，并從2003年開始擔(dān)任該校細(xì)胞工程研究所血管研究項(xiàng)目主管。

揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎(chǔ)科學(xué)上有價(jià)值，還有望帶來創(chuàng)新療法。簡單來說，三位科學(xué)家此次獲獎(jiǎng)，就是因?yàn)樗麄兊难芯拷忉屃藶槭裁磳?duì)人類以及絕大多數(shù)動(dòng)物而言，氧氣是那么的重要。

臨床轉(zhuǎn)化“經(jīng)典之作”：

全球首創(chuàng)貧血新藥在中國上市！

讓人欣喜的是，這一來自實(shí)驗(yàn)室的革命性研究成果，已有臨床應(yīng)用造福人類。

就在今年7月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上刊登了兩項(xiàng)由上海瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授發(fā)起的腎性貧血新藥—羅沙司他的臨床試驗(yàn)，即是得益于三位科學(xué)家的基礎(chǔ)研究。

歷時(shí)8年，克服重重困難，陳楠教授帶隊(duì)對(duì)于低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）-羅沙司他治療慢性腎臟病（CKD）患者腎性貧血進(jìn)行了多中心、大規(guī)模全國臨床研究、確認(rèn)療效，完成了該藥的II期及III期臨床試驗(yàn)，推動(dòng)了藥監(jiān)局的審批。

2018年12月18日，國家1.1類創(chuàng)新藥、全球首個(gè)口服HIF-PHI類藥物——羅沙司他（商品名：愛瑞卓?）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準(zhǔn)，用于慢性腎臟?。–KD）透析患者的貧血治療。

值得一提的是，超越美國、日本及歐洲，羅沙司他的獲批實(shí)現(xiàn)了三“首” 的創(chuàng)新突破，成為首個(gè)采用全球創(chuàng)新機(jī)制HIF（低氧誘導(dǎo)因子）、首個(gè)中國本土孵化、首個(gè)率先在中國獲批的國際首創(chuàng)原研藥。

2019年8月，該藥在中國獲批新適應(yīng)癥，用于非透析依賴性慢性腎?。∟DD-CKD）的貧血治療。這標(biāo)志著，羅沙司他在中國率先實(shí)現(xiàn)透析與非透析慢性腎臟病貧血患者的全面應(yīng)用。今年9月，羅沙司他又在日本獲得批準(zhǔn)。

目前，羅沙司他正被開發(fā)用于多種類型貧血的治療。比如治療骨髓增生異常綜合征（MDS）相關(guān)貧血在美國和歐洲處于III期臨床開發(fā)階段，在中國處于II/III期臨床開發(fā)階段；治療化療誘導(dǎo)性貧血（CIA）在美國處于II期臨床開發(fā)階段。

可以說，這是基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的經(jīng)典之作?！霸撍幘哂腥聶C(jī)制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物！”陳楠教授在接受媒體采訪時(shí)毫無掩飾對(duì)三名諾獎(jiǎng)得主的感謝。

而該藥在中國的首發(fā)上市，意味著我國首次成為全球首批First-in-class原創(chuàng)新藥的國家，這在新藥注冊(cè)史上具有里程碑意義。

國內(nèi)這些藥企悄然布局，

一大波VC/PE要來了？

諾貝爾獎(jiǎng)見證了人類改變世界、改變自身生存和生活狀況的探索歷程。大概率下，某一領(lǐng)域獲得諾貝爾獎(jiǎng)，都會(huì)極大促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。

此次諾獎(jiǎng)研究貢獻(xiàn)了幾個(gè)重要的新藥靶點(diǎn)，包括EPO、HIF、VHL等，還間接貢獻(xiàn)了一些抗新生血管生成的靶點(diǎn)，比如VEGF。涉及的領(lǐng)域包括貧血、腎病、腫瘤等。

而針對(duì)HIF通路的藥物研發(fā)，國內(nèi)多家藥企早已悄然布局，包括恒瑞醫(yī)藥、三生制藥、東陽光藥在內(nèi)的多家在HIF-PHD抑制劑的研發(fā)上均有布局。

投資界了解到，目前恒瑞醫(yī)藥的DDO-3055和東陽光藥的HEC53856已經(jīng)開始了1期臨床，杭州安道的AND017獲批臨床，三生制藥的產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床審評(píng)審批。

而HIF抑制劑腫瘤適應(yīng)癥的臨床正在開展。HIF具有的促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖的作用使其成為潛在的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)HIF-1α和HIF-2α的特異性抑制劑正在進(jìn)行腫瘤適應(yīng)癥的早期臨床，HIF有望成為抗腫瘤藥物的潛在靶點(diǎn)。

作為HIF的下游蛋白，康弘藥業(yè)的抗血管生成藥物VEGFR-抗體融合蛋白（KH903）正在進(jìn)行多項(xiàng)腫瘤適應(yīng)癥的臨床，也是抗腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)。